2022年3月28日，杭州医学院药学院梁广教授课题组在Clinical and Translational Medicine（IF = 11.49）上正式发表了题为“MD2 deficiency prevents high-fat diet-induced AMPK suppression and lipid accumulation through regulating TBK1 in non-alcoholic fatty liver disease”的研究论文（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35343085/），首次揭示并深入阐明了天然免疫中的重要调控蛋白---髓样分化蛋白2（MD2）在非酒精性脂肪肝发生发展的作用和具体分子机制。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)主要指肥胖引起的肝脏脂肪过度堆积而引起的肝脏病变，它是以肝细胞脂肪变性和肝纤维化为基本特征的临床病理综合征。近年来，随着人们饮食结构和生活方式的改变，营养过剩导致多种“富贵病”（包括NAFLD）的患病率逐年上升，并且患病年龄日趋提前。虽然NAFLD早期仅表现为单纯性脂肪肝，但如果任由其发展，往后可向脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化、甚至肝癌方向进展。

课题组长期从事慢性炎症分子机制研究和抗炎药理学研究，近年来已相继阐明了MD2蛋白在心血管疾病中介导慢性炎症发生的作用。本研究中，课题组首先发现MD2在脂肪肝病人和NAFLD小鼠肝脏中高表达，且小鼠全身敲除MD2可以显著缓解高脂饮食诱导的NAFLD。课题组通过骨髓移植实验发现，肝细胞MD2在NAFLD的脂质代谢紊乱中也发挥了重要作用，提示肝细胞MD2在其经典的天然免疫调节功能之外，可能介导脂质代谢信号通路。RNA-seq和生物信息学分析的结果提示肝细胞MD2可以调控AMPK/SREBP1信号轴介导肝细胞的脂质代谢。深入的机制研究发现，饱和脂肪酸激活肝细胞MD2后，促进TBK1磷酸化，后者负性调控AMPK磷酸化，导致肝细胞脂质代谢紊乱和脂质堆积。同时，巨噬细胞中的MD2也可以通过上调TNF-α等炎症因子间接激活肝细胞TBK1、抑制AMPK活性。MD2从调控脂质代谢紊乱和慢性炎症两个方向促进脂肪肝进展。本研究首次发现天然免疫重要蛋白MD2可以在肝细胞中调控AMPK脂质代谢通路，诠释了MD2介导NAFLD进展的分子机制，提出了MD2可以作为防治NAFLD的有效靶点。

梁广教授课题组提出的MD2介导非酒精性脂肪肝进展的机制示意图

Clinical and Translational Medicine,2022, 12 (3): e777